Der Landkreis Main-Spessart liegt in der westlichen Mitte des bayerischen Regierungsbezirks Unterfranken. Kreisstadt ist Karlstadt. Der Landkreis ist Mitglied der Regiopolregion Mainfranken. Der Landkreis wird von Main und Spessart geprägt und liegt zwischen den drei größeren Städten Würzburg im Süden, Schweinfurt im Osten und Aschaffenburg im Westen.
Die Geschichte des Landkreises Main-Spessart reicht zurück bis in die Zeit des Hochstifts Würzburg und des Erzstifts Mainz. 1804 entstanden die ersten Landgerichte, die später zu Bezirksämtern wurden. 1939 wurden diese in Landkreise umbenannt. Im Rahmen der Gebietsreform in Bayern wurde am 1. Juli 1972 der neue Landkreis Main-Spessart gebildet, der aus den ehemaligen Landkreisen Gemünden am Main, Lohr am Main und Karlstadt sowie Teilen des Landkreises Marktheidenfeld bestand.
Die Einwohnerentwicklung des Landkreises zeigt eine leichte Zunahme von 1988 bis 2008, gefolgt von einem Rückgang. Der Landkreis Main-Spessart ist mit rund 127.000 Einwohnern einer der mittelgroßen Landkreise Bayerns.
In politischer Hinsicht wird der Landkreis Main-Spessart vom Kreistag und dem Landrat vertreten. Der derzeitige Landrat ist Sabine Sitter (CSU). Der Landkreis hat ein eigenes Wappen, das seit 1974 geführt wird.
Die Wirtschaft des Landkreises ist diversifiziert und umfasst unter anderem die Landwirtschaft, das Handwerk und Industriebetriebe mit überregionaler Bedeutung. Der Verkehr wird durch mehrere Bundesstraßen und Autobahnen sowie eine Eisenbahninfrastruktur abgedeckt.
Der Landkreis Main-Spessart besteht aus 40 Gemeinden, darunter sieben Städte und acht Märkte. Es gibt auch sieben Verwaltungsgemeinschaften und einige gemeindefreie Gebiete.
Der Landkreis ist reich an Naturschutzgebieten, Landschaftsschutzgebieten, FFH-Gebieten und Geotopen. Das Kfz-Kennzeichen des Landkreises ist MSP, und seit dem 1. März 1979 wird es durchgängig ausgegeben.